Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты)
Самой сложной задачей на стадии доклинических исследований при решении вопроса о безопасности нового или воспроизведенного ЛС является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. При этом существующие закономерности в фармакокинетических процессах необходимо рассматривать и клиницистам, т.к. проблемы проведения исследований у добровольцев кроме безопасности включают… Читать ещё >
Содержание
- Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Эпидемиология депрессивных расстройств
- 1. 2. Роль моноаминовой системы в развитии депрессивных расстройств
- 1. 3. Фармакологическое регулирование моноаминовой системы
- 1. 3. 1. Общая характеристика антидепрессантов
- 1. 3. 2. Механизмы действия антидепрессантов
- 1. 4. Фармакокинетика антидепрессантов
- 1. 4. 1. Общая фармакокинетическая характеристика антидепрессантов
- 1. 4. 2. Значение метаболизма антидепрессантов
- 1. 4. 3. Система биотрансформации человека и животных на примере цитохрома Р
- 1. 4. 4. Изменения фармакокинетики вследствие особенностей биотрансформации антидепрессантов
- 1. 4. 5. Фармакогенетика биотрансформации антидепрессантов
- 1. 4. 6. Фармакогенетические исследования изофермента цитохорома Р-450 2D6 (CYP2D6)
- 1. 4. 6. 1. Общая характеристика изофермента цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6)
- 1. 4. 6. 2. Полиморфизм гена CYP2D
- 1. 4. 6. 3. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику JIC
- 1. 5. Клиническое применение антидепрессантов
- 1. 5. 1. Показания и противопоказания
- 1. 5. 2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз
- 1. 6. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов
- 1. 6. 1. Амитриптилин — эталонный представитель группы ТЦА
- 1. 6. 2. Флуоксетин — родоначальник группы СИОЗС
- 1. 7. Аффективные расстройства в общемедицинской практике
- 1. 7. 1. Эпидемиология депрессивных расстройств
- 1. 7. 2. Систематика и диагностика депрессивных расстройств
- 1. 7. 3. Фармакотерапия депрессивных расстройств
- 2. 1. Схема проведения исследований
- 2. 2. Выбор испытуемых
- 2. 2. 1. Выбор животных для фармакокинетических исследований
- 2. 2. 2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований
- 2. 2. 3. Выбор пациентов для клинических исследований
- 2. 3. Препараты, исследуемые на фармакокинетические показатели и клиническую эффективность
- 2. 4. Дизайн исследований
- 2. 4. 1. Дизайн фармакокинетических исследований
- 2. 4. 1. 1. Рандомизация животных
- 2. 4. 1. 2. Рандомизация здоровых добровольцев
- 2. 4. 2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев
- 2. 4. 3. Дизайн клинических исследований
- 2. 4. 1. Дизайн фармакокинетических исследований
- 2. 5. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов в плазме крови собак и здоровых добровольцев
- 2. 5. 1. Метод определения амитриптилина в плазме крови
- 2. 5. 2. Метод определения флуоксетина в плазме крови
- 2. 5. 3. Методика определения азафена в плазме крови
- 2. 6. Расчет фармакокинетических параметров
- 2. 7. Аналитические методы определения полиморфизма гена CYP2D
- 2. 8. Аналитические методы определения полиморфизма гена MDR
- 2. 9. Методы оценки параметров психического статуса
- 2. 10. Статистическая обработка результатов
- 3. 1. Скрининг-анкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств у соматических больных
- 3. 2. Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования
- 3. 3. Результаты терапии антидепрессантами
- 3. 3. 1. Анализ отказов от терапии антидепрессантами
- 3. 3. 2. Анализ результатов терапии антидепрессантами
- 4. 1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия)
- 4. 2. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия)
- 4. 3. Данные клинической эффективности и безопасности препарата
- 5. 1. Фармакокинетика амитриптилина
- 5. 1. 1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак
- 5. 1. 2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак
- 5. 1. 3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев
- 5. 1. 4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у здоровых добровольцев
- 5. 1. 5. Относительная био доступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у собак
- 5. 1. 6. Относительная био доступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев
- 5. 2. Фармакокинетика флуоксетина
- 5. 2. 1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак
- 5. 2. 2. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак
- 5. 2. 3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев
- 5. 2. 4. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у здоровых добровольцев
- 5. 2. 5. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак
- 5. 2. 6. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев
- 5. 3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев
- 5. 3. 1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина
- 5. 3. 2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина
- 5. 4. Фармакокинетика азафена
- 5. 4. 1. Фармакокинетика препарата Азафен (ФГУП «ЦХЛС-ВНИХФИ», Россия) у пациентов ОМП с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести
- 5. 4. 2. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров азафеиа, полученных у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести
- 6. 1. Изучение активности CYP2D6, оцененной по фармакокинетике амитриптилина, у носителей аллельного варианта CYP2D6*
- 6. 2. Изучение ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6*4 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства
- 6. 3. Оценка роли полиморфизма генов CYP2D6*4 и MDR1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике
- 6. 4. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6*4 и MDR1 у здоровых добровольцев различных этнических групп (русских Московского региона и казахов)
- 6. 5. Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта CYP2D6*4 и
Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты) (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность темы
Депрессия широко распространена в общей популяции, в особенности в общемедицинской практике [Regier D.A. et al., 2001; Краснов В. Н., 2006]. При этом только в 10−30% случаев депрессивные расстройства распознаются врачами общей практики, что приводит к утяжелению соматического заболевания и способствует хронизации депрессии [Kessler R.C. et al., 2001; Краснов В. Н., 2006].
Лечение депрессивных расстройств в общемедицинской практике, в отличие от психиатрии, требует принципиально другого терапевтического подхода, заключающегося в выборе наиболее безопасных антидепрессантов с минимальным риском лекарственных взаимодействий и гибком подходе к режимам их дозирования. Решение этой глобальной задачи невозможно без комплексного исследования фармакокинетики, фармакогенетики и фармакодинамики антидепрессантов у пациентов с депрессивными расстройствами в общемедицинской практике в сочетании со стандартной терапией соматических заболеваний.
Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств [Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С. Н., 2004], поэтому актуальность синтеза новых отечественных генерических препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина, не вызывает сомнений в том числе из-за экономической целесообразности. Кроме того, создание отечественных препаратов как новых, так и генериков, важно и с точки зрения изучения их метаболизма. Зная чем метаболизируется антидепрессант, можно избежать развития выраженных НЛР и НЛВ (Кукес В.Г., Сычев Д. А., 2007).
Самой сложной задачей на стадии доклинических исследований при решении вопроса о безопасности нового или воспроизведенного ЛС является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. При этом существующие закономерности в фармакокинетических процессах необходимо рассматривать и клиницистам, т.к. проблемы проведения исследований у добровольцев кроме безопасности включают в себя и этичность подобного рода исследований [Березовская И.В., Иванова В. М. 2004; Гуськова Т. А., 2004; Фисенко В. П., Аксенова О. Г., Дрожжин А. П., 2002]. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте, который должен основываться на сходстве фармакокинетических процессов, связанных, в частности, с наличием ферментов биотрансформации JIC [Ларина С.Н., Чебышев Н. В., 2007]. Исследования, направленные на поиск данного сходства, дают возможность моделирования процессов метаболизма человека у животных, что способствует созданию новой системы для открытия и усовершенствования ЛС [Каркищенко Н.Н., 2004; Murphy Р J., 2008].
Установлено, что полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НЛР антидепрессантов [Ginsburg GS, 2001; Баранов B.C., 2004; Сычев Д. А., 2006]. Тем не менее, до настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р как для оптимизации фармакотерапии антидепрессантами, так и для уменьшения выраженности НЛР, что особенно значимо при назначении нескольких ЛС из разных групп, например, при сочетании аффективной и соматической патологии.
Кроме того, с учетом многонациональности нашей страны, необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах, которые варьируют от 0% до 50%, особенно когда принадлежат к разным расам [Ozawa S., 2004]. Также необходимо доказать отсутствие взаимосвязей между носительством аллельных вариантов данных генов и наличием заболеваний, в частности, хронических депрессивных расстройств, при которых чаще всего и существует необходимость проведения фармакогенетических исследований.
Цель исследования.
Разработать подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике с учетом комплексного анализа проблемных аспектов фармакотерапии и уровня знаний врачей по вопросам рационального использования антидепрессантов, опираясь на данные по клинической фармакологии антидепрессантов, включающие особенности фармакокинетических и фармакодинамических параметров, результаты фармакогенетических исследований и сведения об этнических различиях в активности ферментов биотрансформации и транспортеров данных препаратов.
Задачи исследования.
1. Изучить распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской практике и их связь с разновидностями соматической патологии.
2. Оценить уровень знаний врачей-терапевтов по вопросам рациональной фармакотерапии депрессий.
3. Сравнить подходы к терапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике, оценив их эффективность и безопасность.
4. Изучить особенности фармакодинамики оригинального отечественного антидепрессанта пипофезина (азафена), а так же отечественных препаратов-генериков амитриптилина и флуоксетина при их использовании в клинической практике.
5. Оценить влияние генетически детерминированного снижения активности изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина у здоровых добровольцев.
6. Изучить ассоциации между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства у пациентов психиатрической практики.
7. Исследовать связь частоты HJTP антидепрессантов с носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 фермента биотрансформации CYP2D6 и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 транспортера Л С гликопротеина-Р.
8. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1 у здоровых лиц этнических групп: русских Московского региона и казахов.
9. Провести сравнительный анализ показателей фармакокинетики, полученных в экспериментальных (у животных) и клинических (у человека) исследованиях амитриптилина, флуоксетина и азафена.
Научная новизна Впервые сопоставлены фармакокинетические параметры отечественных антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, как в эксперименте у собак, так и у здоровых добровольцев, а также оригинального отечественного антидепрессанта азафена в эксперименте у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.
Впервые доказана возможность прогнозирования уровня концентрации амитриптилина, флуоксетина и азафена у человека на основе данных концентраций, полученных у экспериментальных животных.
Изучены особенности влияния аллельного варианта CYP2D6*4 на фармакоки нетику амитриптилина у здоровых добровольцев с европеоидным расовым генотипом активности CYP2D6.
Впервые доказано отсутствие ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ гена MDR1 транспортера JIC гликопротеина-Р и наличием хронического депрессивного расстройства.
Впервые изучено распределение активности CYP2D6 по аллельному варианту CYP2D6*4 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.
Установлено, что пациенты с хроническими депрессивными расстройствами, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4, чаще получают более низкие дозы амитриптилина (менее 150 мг/сутки) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант.
Изучено распределение активности гликопротеина-Р по наличию генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.
Впервые сопоставлены частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2D6*4, полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей русских Московского региона и этнических казахов.
Практическая значимость Наличие терапевтической эквивалентности и отсутствие статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах отечественных антидепрессантов-генериков, а именно амитриптилина и флуоксетина, в сравнении с зарубежными оригинальными препаратами, позволяет более широко использовать отечественные аналоги в клинической практике.
На этапе проведения доклинических исследований показана возможность прогнозирования уровня концентрации новых антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, а также азафена в плазме крови человека по данным, полученным, на экспериментальных животных (амитриптилина и флуоксетина — на собаках, азафена — на кроликах).
Для снижения риска развития HJIP у пациентов различного соматического профиля (ИБС, АГ, ХОБЛ, БА, РА, ОАО, ЯБ, СД) с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля с или без сопутствующих соматических заболеваний показана необходимость предварительного фармакогенетического исследования изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р.
Разработаны методические пособия для студентов и врачей общемедицинской практики, повышающие их квалификацию в области оптимизации лечения депрессии как отягощающего синдрома при соматических заболеваниях.
Внедрение в практику. Полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ РФ.
Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований CYP2D6 и гликопротеина-Р, алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от результатов фармакогенетических исследований изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р у больных с депрессивными расстройствами внедрены в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора, Г КБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова.
Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебно-методического пособия по клинической фармакологии «Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств» (2006), методического пособия по клинической фармакологии для самостоятельной работы студентов (сборник клинических задач) «Оценка нежелательных реакций лекарственных средств в клинической практике» (2008), учебника для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология» (2008), руководства «Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты» (2009).
Положения, выносимые на защиту.
1. Объективно выявленный низкий уровень знаний врачей общемедицинской практики по оптимальной фармакологической коррекции депрессивного синдрома требует широкого распространения сформулированных рекомендаций.
2. Отечественные антидепрессанты-генерики амитриптилин и флуоксетин по фармакокинетическим параметрам и относительной биодоступности не отличаются от оригинальных зарубежных препаратов, а также имеют сходную клиническую эффективность и безопасность. Фармакокинетика отечественного оригинального трициклического антидепрессанта азафена отличается от фармакокинетики амитриптилина в сторону, определяющую большую скорость всасывания и меньшее среднее время удержания в организме.
3. Для повышения эффективности и безопасности лечения депрессивных расстройств перед началом терапии необходимо проведение тестирования аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р. '.
4. При проведении доклинических исследований новых и генерических антидепрессантов (азафена, амитриптилина и флуоксетина) существует возможность прогнозирования уровня концентрации, а для амитриптилина и флуоксетина и относительной биодоступности у человека на основе результатов, полученных у экспериментальных животных.
Личный вклад соискателя.
Скрининг-анкетирование пациентов по выявлению риска депрессивных расстройств проводилось лично соискателем на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы (глав, врач — профессор Хрупкин В.И.). Отбор пациентов с хроническими депрессивными расстройствами — сотрудниками ФГУ «ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора: канд. мед. наук Канаевой Л. С., Алдушиным А. А., Вазагаевой Т. И., Захаровой К.В.
Выбор испытуемых (здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), забор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись Кокиным И. В. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев и расчет фармакокинетических параметров проводились в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е. Т. Определение азафена в плазме крови кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами и расчет фармакокинетических параметров проводились совместно с док. фарм. наук Чистяковым В. В. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики был осуществлен совместно с док. фарм. наук Кондратенко С.Н.
Фармакогенетические исследования проводились в фармакогенетической лаборатории ИКФ НЦ ЭСМП Росздравнадзора канд. биол. наук Игнатьевым И. В. Исследования фармакокинетики амитриптилина в зависимости от результатов фармагенетического тестирования здоровых добровольцев по аллельным вариантам CYP 2D6 проводились совместно с док. мед. наук Сычевым Д. А. и под руководством док. фарм. наук Раменской Г. В.
Анонимное анкетирование врачей-терапевтов Сибирского региона РФ проводилось совместно с док. мед. наук Корнетовым Н. А., центральных регионов РФ — совместно с канд. мед. наук Яльцевой Н.В.
Планирование и дизайн исследования, контроль за отбором материалов исследования, контроль за ведением документации исследования, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых JIC, обобщение полученных результатов, статистическая обработка данных, разработка методологических подходов к применению фармакогенетического тестирования по изоферменту CYP2D6 и гликопротеину-Р с определением их активности, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Всем участникам совместных исследований автор выражает искреннюю и глубокую благодарность.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на VI-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1999 г.) — на Ш-м Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 23−27 сентября 2007 г.) — на V-ой Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 12 октября.
2007 г.) — на 1-ой Международной on line конференции (Стамбул, 10−11 мая.
2008 г.) — на Х1-м Международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» (Москва, 17 декабря 2008 г.) — на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова (05 марта 2009 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова в рамках комплексной темы «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований», номер государственной регистрации 01.2.606 352.
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 24 печатные работы: в том числе 11 в журналах, аккредитованных ВАК- 2 Методических пособия с грифом УМО- 1 Методическое руководство- 2 главы Учебника по клинической фармакологии для медицинских и фармацевтических ВУЗов- 2 главы Руководства по клинической фармакокинетике.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5-и глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа изложена на 324 страницах основного (машинописного) текста диссертации, содержит 60 таблиц, 58 рисунков.
Список литературы
включает 87 источников отечественной и 187 источников зарубежной литературы.
выводы.
1. Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5% (при заболеваниях сердечнососудистой системы (33,1%), болезнях костно-мышечной системы (29,0%), болезнях органов дыхания (15,7%) и пищеварения (12,5%)). Почти половина (47,0%) соматогенных депрессий укладываются в рамки расстройств адаптации (по МКБ-10) с привязанностью психопатологической симптоматики к больному органу.
2. Результаты фармакотерапии больных депрессиями, находящихся в ведении общей практики и специализированной психиатрической практики имеют как явные сходства, так и существенные различия. Среди первых выделяются близкие показатели эффективности (81,6% и 90,3%, соответственно) и безопасности (56,7% и 51,1%, соответственно), а также высокая частота дозозависимости нежелательных лекарственных реакций (наблюдающихся в 80% случаев). Ко вторым относится применение более высоких доз антидепрессантов у психиатрических больных в связи с л большей частотой у них тяжелых депрессий (59% vs 21%, % =8,322, р=0,004).
3. Отечественные генерики амитриптилин (производства «АЛСИ' Фарма», ФГУП «Московский эндокринный завод») и флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ» и ФГУП НК НИХФИ) по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности достоверно не отличаются от соответствующих зарубежных оригинальных препаратов (у амитриптилина: эффективность составила 81%, холинолитические, адреноблокирующие и антигистаминные эффекты отмечались у всех пациентов, а хорошая переносимость — только в 29% случаеву флуоксетина: эффективность — 90%, отсутствие НЛР — у 62,7% пациентов и хорошая переносимость — у 76% пациентов).
4. У здоровых добровольцев полиморфизм гена, кодирующего изофермент CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4), проявляется снижением активности этого изофермента, что приводит к уменьшению скорости биотрансформации и возрастанию фармакокинетических параметров амитриптилина — Стах в 2 раза, Ттах в 1,9 раза и AUC в 1,5 раза.
5. Не обнаружено ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 (р=0,98) и MDR1 (р=0,985) и развитием хронического депрессивного расстройства.
6. У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР семи изучавшихся антидепрессантов с носительством аллельного варианта CYP2D6*4 генотипа изофермента CYP2D6 (28% vs 72%, х2=5,039, р=0,0248). У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР девяти изучавшихся антидепрессантов с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Тгена MDR1 гликопротеина-Р (25% vs 57%, ^=3,979, р=0,0461).
7. У здоровых добровольцев среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казаховчастота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей этих двух этнических групп не различается.
8. Между плазменными концентрациями антидепрессантов у собак и практически здоровых людей имеется положительная линейная корреляция (i~0,6831, р<0,006 для амитриптилина и г=0,9587, р<0,001 для флуоксетина). Полученные данные позволяют предложить собак в качестве экспериментальной модели для прогнозирования плазменных концентраций амитриптилина и флуоксетина у человека, а также для изучения относительной биодоступности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина.
9. Между плазменными концентрациями трициклического антидепрессанта без холинолитической активности пипофезина (азафена) у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами выявлена в интервале времени 2−8 ч после приема препарата сильная положительная линейная связь (r=0,9857, р<0,005). 10. Скрининг-анкетирование врачей общей практики выявило низкий уровень их знаний в области диагностики и рациональной фармакотерапии депрессий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Поскольку между рядом отечественных генериков амитриптилина и флуоксетина, с одной стороны, и оригинальными зарубежными антидепрессантами амитриптилином и флуоксетином, с другой, у больных с расстройствами депрессивного спектра эндогенного или экзогенного характера не обнаружены достоверные различия по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности, то рекомендуется в клинической практике шире использовать указанные отечественные препараты, что целесообразно в первую очередь с точки зрения фармакоэкономики.
2. Учитывая собственные данные о практически полном совпадении относительной биодоступности амитриптилина и флуоксетина у собак и добровольцев, а также доказанную возможность прогнозирования уровней концентрации антидепрессантов у человека, рекомендуется предложить регламентирующим органам рассмотреть вопрос по поводу возможности восстановления разрешения в определенных случаях изучать фармакокинетические параметры новых препаратов и лекарственных форм этих веществ в эксперименте на собаках, что обеспечит повышение безопасности исследований и сократит финансовые затраты.
3. Перед назначением амитриптилина и флуоксетина, принимая во внимание принадлежность пациента к определенной расовой группе, для определения оптимальных начальной и поддерживающей доз рекомендуется проводить типирование генов, кодирующих изофермент CYP2D6 (для выявления аллельного варианта CYP2D6*4) и транспортер гликопротеин-Р (для установления генотипа ТТ гена MDR1) — такие полиморфизмы повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций, а своевременная диагностика генетических особенностей позволяет повысить безопасность антидепрессантной терапии.
4. В связи с низким уровнем знаний врачей общей практики по клинической фармакологии антидепрессантов и использованием этих средств в терапии депрессий рекомендуется в программах обучения студентов и последипломного образования врачей, включая повышение квалификации на рабочих местах, с помощью разработанных методических пособий усилить освещение клинико-фармакологических подходов к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных препаратов, оптимизации диагностики и терапии депрессивных состояний как существенно отягощающего фактора соматической патологии.
Список литературы
- Агафонов А.А., Пиотровский В.К.//Хим.-фарм. журнал. М.-1991. -№ 10.- с.6−19.
- Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Руководство для врачей, М. Медицина.- 1993.- с.225−237.
- Александровский Ю.А. с соавт. Методические рекомендации по изучению пограничных нервно-психических расстройств. М.- 1986, с.64−66.
- Александровский Ю.А., Аведисова А. С., Дмитриев А. С., Серебрякова Т. В., Шентякова И. В. Опыт применения Леривона в России. Клинические и фармакоэпидемиологические аспекты. //Новые лекарственные препараты. М.- 1993.- 2.- с. 1−10.
- Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Москва «Зевс», Ростов-на-Дону «Феникс».- 1997. с. 351−366.
- Александровский Ю.А. Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение. Москва. ГЭОТАР-МЕД.-2004.- с.155−172.
- Андреева Н.И. Отечественные антидепрессанты. //Химико-фармацевтический журнал.- 2000.- Т.34, № 5.- с. 16−20.
- Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М., 1980.- 197 с.
- Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука.- 1975. -327 с.
- Ю.Балашов A.M. Перспективы генетики и фармакогенетики впсихиатрии (часть 2). //Психиатрия и психофармакотерапия .- 2006.-Т.8, № 6.- с.4−9.
- П.Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакторным заболеваниям. //Медицинская генетика. -2004.- Т. З, № 3.- с. 102−112.
- Березанцев А.Ю. Теоретические и практические аспекты соматоформных расстройств и психосоматики (сообщение 1). //Российский психиатрический журнал- 2001- № 5.- с. 4−10.
- Березовская И.В., Иванова В. М. //Клинические исследования лекарственных средств в России, 2004. -№ 3 — 4, с. 16 — 24.
- Бондарева И.Б., Буданов С. В., Бунятян Н. Д. и др. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. /Методические указания. Москва, — 2008, — с.18−21.
- Бочков Н.П. //Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002- № 2. — с. 4−6.
- Вейн А. М. Отчет о результатах несравнительного исследования эффективности флуоксетина у больных психовегетативными расстройствами и хроническими болевыми синдромами. — М. Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова (рукопись), 17 с.
- Вейн A.M., Дюкова Г. М., Воробьева О. В., Данилов А. Б. Панические атаки. СПб.- ИММ.- 1997.- с.276−294.
- Вертоградова О.П., Крыжановская В. В. В кн. Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М.- 1971.- с. 451 454.
- Вовин Р. Я., Иванов М. В., Мазо Г. Э., Акименко М. А., Бочаров А. В., Штемберг К. С. Сравнительная эффективностьприменения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессии. //Социальная и клиническая психиатрия.- 1995.- № 1.-с. 72−79.
- Вознесенская Т.Г. Хроническая боль и депрессия. //Трудный пациент 2004- 2: 40−43.
- Воробьева О.В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике (по результатам программы «КОМПАС»). //Ж-л CONSILIUM-MEDICUM, Неврология, том 06/N2/2004 (сайт журнала).
- Гаврилова С.И., Гехт А. Б., Гофман А. Г. и др. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России / Под ред. С. Н: Мосолова.- М.: Бином, 2004.- 304 с.
- Гиндинин В.Я. Соматогенные и соматоформные психические расстройства: справочник. К., 1997 -104 с.
- Гиндинин В .Я., Гурьева В. А. Личностная патология. М.: Триада-Х., 1999,266 с.
- Гиндикин В. Я., Омаров Т. 3., Чомахидзе Ш. В. Соматизированные психические расстройства по материалам диспансеризации сотрудников крупного промышленного предприятия. //Журнал неврологии и психиатрии.- 1996.- № 6.- с. 54−58.
- Гращенков Н.И. с соавт. Справочник невропатолога и психиатра. М. 1965.- с.316−317.
- Гуськова Т.А. //Клинические исследования лекарственных средств в России, М.-2004.-№ 3−4, с. 8 15.
- Депрессии и тревожные расстройства. М., Медикография.-1994.-т.16, вып. 56.- № 1.- 64 с.
- Десятников В.Ф., Сорокина Т. Т. Скрытая депрессия в практике врача. Минск, 1981,240 с.
- Дмитриева Т.Б. с соавт., Клиническая психиатрия. Глава 17. Психосоматические расстройства и расстройства, связанные с действием психогенных факторов. М.-1998, с.251−261.
- Дробижев М.Ю. Психиатрия и психофармакотерапия. //Распространенность психических расстройств в общемедицинской сети и потребность в психофармакотерапии. М. 2002, т.4, № 5.
- Ильин В. И. Практические аспекты проблемы соматопсихических взаимосвязей. В кн.: Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М., 1979, с. 160—162.
- Карвасарский Б. Д. Соматические расстройства психогенной этиологии. В кн.: Неврозы. Гл.III. М.1980.- с.58−115.
- Каркищенко Н.Н., Хоронько В. В., Сергеева JI.A. Каркищенко В. Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.
- Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Изд-во ВПК, 2004.- 608 с.
- Козырев В. Н., Смулевич А. В., Индикт С. Г. Опыт организации психиатрической помощи в условиях территориальной поликлиники. В кн.: Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М. 1979. -с. 191—195.
- Коркина М.В., Лакосина Н. Д., Личко А. Е. Психиатрия. Учебник. М., Медицина, 1995, стр.501−512.
- Краснов В.Н. Организационная модель помощи лицам, страдающим депрессиями, в условиях территориальной поликлиники. /Методические рекомендации. М., Минздрав России. 2000, 20 с.
- Краснов В.Н., Довженко Т. В., Емельянова И. Н. и др. Сочетание депрессивных и сердечно-сосудистых расстройств в практике врача территориальной поликлиники. /Пособие для врачей. М.- 2006.- 19 с.
- Крылов А.А., Крылова Г. С. Неврозы в современной клинике внутренних болезней. //Клиническая Медицина. 1998.- № 9. — с.60−63.
- Кукес В.Г., Сычев Д. А., Гасанов Н. А. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе. //Клиническая медицина.-2007. -Том 85, № 2.- с.58−63.
- Кукес В.Г., Грачев С. В., Сычев Д. А., Раменская Г. В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. /Руководство для врачей. М. ГЭОТАР-Медиа, 2008, 293 с.
- Лакин К.М., Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. Москва: Медицина, 1981.-342 с.
- Ларина С.Н., Чебышев Н. В. // Биомедицина.- 2007.- № 6.- с.48−56.
- Ласков Б.И., Лобзин B.C. и др. Физиогенные и психогенные астении. Курск-1981, с. 114−116.
- Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. — Москва: Медицина, 1984.- 160 с.
- Лильин Е.Т., Богомазов Е. А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача.- М.: Медицина, 1990.- с. 176−187
- Ляхович В.В., Вавилин В. А., Гришанова А. Ю., Макарова С. И., Коваленко С. П. Фармакогенетика и современная медицина. //Вестник РАМН.- М.- 2004- 10: с. 40−45.
- Марилов В.В., Коркина М. В., Есаулов В. И. Личностные особенности и характер психических нарушений при синдроме раздражения толстой кишки. //Социальная и клиническая психиатрия.- М.- 2000,-т.10.-№ 4.-с.21−27.
- Материалы сайтов: «Психиатрия», «Научный центр психического здоровья РАМН».
- Машковский М.Д. Лекарственные средства. Часть 1. Т.1. М. Медицина, 1987, с. 97−98.
- Михайлов Б.В., Сарвир И. А., Чугунов В. В., Мирошниченко Н. В. Генеалогия, механизмы формирования, клиника и современные принципы терапии соматоформных расстройств. //Медицинские исследования. М.- 2001, т.1, вып.1, с.36−38.
- Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., МИА.- 1995.- 566 с.
- Невзорова Т. А. Новые лекарственные препараты. //Экспресс информация. М.- 1974.- № 1.- с.37−38.
- Нурмухаметов Р. Лечение депрессивных расстройств. //Медицинский вестник Украины. К. 2002.- № 1−4, с.12−16.57.0динак М. М., Литвинцев С. В., Вознюк И. А. Опыт применения антидепрессантов в неврологии и психиатрии. СПб.- ВМА.- 2000.24 с.
- Петровский Б.В. с соавт. Энциклопедический словарь медицинских терминов. М- 1982, т.1, стр. 109.
- Петрюк П.Т., Якущенко И. А. Психосоматические расстройства: вопросы дефиниции и классификации. //Вестник Ассоциации Украины. К. -2003, с. 133−140.
- Пилягина Г. Я. Психические расстройства. //Доктор.- 2002.- № 6.-с.17−21.
- Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. //Аптека. -2006. -№ 5 (526).
- Подымов В.К., Чичерина Л. А. Изучение распределения азафена по органам и тканям в динамике при помощи непосредственной флюориметрии. //Фармакология и токсикология.- 1975.- т. 38.- № 3.-с. 352−353.
- Приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 «О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов».http://www.pharmvestnik.ru/issues/0320/documents/32 017.html
- Рожнов В.Е. с соавт. Руководство по психотерапии. М.- 1979.- с.526−528.
- Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Москва: МИА, 2004. -303 с.
- Синюхин В.Н. Всасывание- и распределение по органам- нового антидепрессанта азафена. //Фармакология и токсикология.- 1973.- т. 36.-№ 4.- с. 409−411.
- Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. — Киев: Здоровье, 1981. -200 с.
- Случевский Ф. И. и др. Эмоциональные состояния как характеристики реакций. /В кн.: Проблемы синдромообразования в психиатрической клинике. JL- 1987- с. 31−37.
- Смулевич А.Б., Пантелеева Г. П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии //Журнал невропатологии и психиатрии. 1983.- № 9. — с. 1345−1351.
- Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. М., Берег.-2000.- 160 с.
- Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психокардиодогия. Москва, МИА.-2005, — с.456−534.
- Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства. //Психиатрия и психофармакотерапия.- 2002.- № 2.- с.35−40.
- Смулевич А.Б., Иванов С. В. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты эглонила (сульпирида). //Психиатрия и психофармакотерапия.- 2000.- № 3.- с.6−8.
- Смулевич А.Б. Пограничная психическая патология в общемедицинской практике. М. Русский врач.- 2000.- с.78−105.
- Смулевич А.Б. Психосоматическая медицина. //Психические расстройства в общей медицине.- 2007- 1: с.3−10.
- Сыропятов О.Г., Дегтярева И. И. с соавт. Диагностика и лечение больных с психическими расстройствами в практике врача-интерниста. Роль эглонила. //Укр.Мед.часопик.-2002.- № 5.- с.50−58.
- Сычев Д.А., Игнатьев И. В., Гасанов Н. А., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеровлекарственных средств: дань моде или прикладное направление. //Тихоокеанский медицинский журнал. — 2006.- № 4.- с.21−26.
- Сычев Д.А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика. Учебное пособие./ Под ред. Кукеса В. Г., Бочкова Н. П. М. ГЭОТ АР-Медиа, 2007, 245 с.
- Табачников С.И., Титиеский С. В. Психосоматические расстройства и постчернобыльский синдром. //Доктор. 2002, № 6, с. 14−16.
- Тополянский В.Д., Струковская М. В. Психосоматические расстройства. М. Медицина, 1986, 384 с.
- Трифонов Б. А. О патоморфозе соматических психических заболеваний. /В кн.: Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М., 1979, с. 361—365.
- Фисенко В.П., Аксенова О. Г., Дрожжин А. П. //Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств.- 2002.- Т. 9.- № 1.- с. 3 4.
- Хайс Р.Х., Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций Новосибирск. Новосиб. гос. ун-т.- 2003. -208 с.
- Холмогорова А.Б., Гаранян Н. Г. с соавт. Концепция соматизации. История и современное состояние. //Социальная и клиническая психиатрия. 2000.- т. 10- № 4.- с.81−97.
- Чуприков А.П., Пилягина Г. Я. Депрессии в общеврачебной практике. //Диагностика. -1998.- № 1.- с.28−34.
- Шхвацабая И. К., Аронов Д. М., Зайцев В. П. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. М., 1978.-75 с.
- Яраш O.K. Современная фармакотерапия депрессивных состояний. //Новая медицина.- 2003.- № 3.- с.29−32.
- Adams R.D., .Victor М. Principles of Neurology.-New York: McGrow-Hill, 3d ed., 1995.
- Alexander F. Psychosomatische Medizin.- Berlin-New York: De Gruyter, 1950.-2 Aufl.
- Altamura A.C., Moro A.R., and Percudani M.: Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. //Clin. Pharmacokinet. 1994- 26:201 214.
- A1-Windi A. Depression in general practice. //Nord J Psychiatry 2005- 59: 272−7.
- American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (DSM III). 3d ed. — Washington, 1997.
- Ansseau M. et al. Controlled comparison of nefazodone and amtriptyline in major depressive inpatients. //Psychophrmacology-Berl. 1994 Jun:115 (1−2): 254−60.
- Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств./ Перевод с англ. под редакцией Мосолова С.Н./ Москва, БИНОМ, 2006. с.89−181.
- Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment. //Am J Pharmacogenomics 2001−1:3−10.
- Asanuma-M et all. SA case of progressive supernuclear palsy showing marked improvements of frontal hypoperfusion, as well as parkinsonism with amitriptyline. //Rinsho-Shinkegaku 1993 Mar 33(3) 317−21
- Balram C, Sharma A, Sivathasan C, Lee EJ. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phenotypic-genotypic correlates. //Br J Clin Pharmacol. 2003 Jul-56(l):78−83.
- Bakish-Det all. A double-blind placebo-controlled^ comparsion of moclobemide and amitriptyline in the treatment of depression. //San-J-Psychiatry 1992 Sep 37 Suppl 1: 12−7
- Beasley- CM Jr et all. Fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of major depression: a multicentre trial. //Int- Clin-Psychopharmacol. 1993 Fall 8(3): 143−9
- BertilssonL, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. //Clin Pharmacol Ther 1992- 51:388−97.
- Bertilsson L, Kalow W. Why are diazepam metabolism and polymorphic S-mephenytoin hydroxylation associated with each other in white and Korean populations but not in Chinese populations? //Clin Pharmacol Ther 1993−53:608−9.
- Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs.// Br J Clin Pharmacol 2002−53:111−122.
- Bignamini-A et al. A double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed outpatients. //Int- Clin- Psychopharmacol. 1992 Jun 6 Suppl 4: 37−41.
- Bland JM, Altaian DJ. Statistics Notes: The odds ratio. //BMJ. 2000- 320:1468.
- Браунвальда E., Иссельбахера К. Дж., Петерсдорфа Р. Г. и др. Внутренние болезни Кн. 1. М.- Медицина.- 1993.- 558 с.
- Brinkmann U, Roots I, Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphisms on pharmacotherapy. //Drug Discov Today 2001- 6:835−9.
- Bondy В. Общие генетические факторы риска психических и-соматических заболеваний (расширенный вариант) //Dialogues Clin. Neuroscience 2003- 5: 129−138:
- Бройтигам В., Кристиан П., фон Рад М. Психосоматическая медицина/ Перевод с нем. М.: Гэотар-Медицина, 1999, — 376 с.
- Borys, D. J., Setzer, S. С, Ling, L. J., et al. Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. //American Journal of Emergency Medicine, 1992,10, 115−120.
- Boyer, R, Danion, J. M., Bisserbe, J. C., et al Clinical and economic comparison of sertraline and fluoxetine in the treatment of depression: A 6-month double-blind study in a primary-care setting in France. UPharmacoeconomics, 1998,13, 157−169.
- British Medical Association & Royal Pharmaceutical Society British National Formulary. London & Wallingford: British Medical Journal & Pharmaceutical Press, 2000.
- Budowle В., Baechtel F.S. Modifications to improve the effectiveness of restriction fragment length polymorphism // Appl. Electrophor. 1990. — Vol. 1., — P. 181−187.
- Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M, et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. //Clin Pharmacol Ther 2001−69:169−174.
- Chapman DP, Perry GS, Strine TW. The vital link between chronic disease and depressive disorders. //Prev Chronic Dis 2005- 2: 14.
- Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness //J Clin Psychopharmacol 2000−20:246−251.
- Clark R. Subjective stress and coping resdercis interact to predict blood pressure reactivity in black colege students //November 2003- 63: 239−247.
- Claxton, A. J., Chawla, A. J. & Kennedy, S. Absenteeism among employees treated for depression. 11 Journal of Occupational and Environmental Medicine, 1999, 41, 605−611.
- Claxton, A. J., Li, Z. & McKendrick, J. Selective serotonin reuptake inhibitor treatment in the UK: risk of relapse or recurrence of depression. //British Journal of Psychiatry, 2000, 177, 163−168.
- Cohn-CK et al. Double-Blind, multicentre comparsion of sertraline and amitriptyline in eldery depressed patients.// J-Clin-Psychiatry. 1990 Dec 51 SupplB: 28−33
- Coutts R.T., Bach M.V., Baker G.B. // Metabolism of amitriptyline with CYP2D6 expressed in a human cell line. //Xenobiotica- 1997, Vol. 27(1) -P.33−47.
- Davidson JR. et all. Predicting response to amitriptyline in posttraumatic stress disorder. //Am-J-Psychiatry 1993 Jul 150(7): 1024−9
- Dechant, K. L. & Clissold S. R. Paroxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. //Drugs, 1991, 41, 225−253.
- Diehe L. W. Psychopharmakoterapie larviertes depressiver Zustand-sbilder in der internistischen Praxis. //Internist (Berl), 1974, Bd. 15, H 5, s. 248—253.
- Duikova-GM et all. Treatment of autonomic crises (attacks of panic). //Zh-Nevropatol-Psikhiatr- Im- S- S- Korsakova. 1991 91(5): 3−5
- Eaton W W, Armenian H, Gallo J et al. Depression and risk for onset of type II diabetes. A prospective population-based study. //Diabetes Care 1996: 19 (10): 1097−102.
- Edwards, J. G. & Anderson, I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. IIDrugs, 1999- 57, 507−533.
- Edwards, J. G. Edwards, J. G., Inman, W. H. W., Wilton L., et al Drug safety monitoring of 12 692 patients treated with fluoxetine. HHuman Psychopharmacology, 1997- 12, 127—137.
- Evans-L et all. An Australian multicentre study of moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression. Aust-N-Z-J-Psychiatry 1992 Sep- 26(3): 454−8
- Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. IIN Engl J Med. 2003 Feb 6- 348(6):538−49.
- Fava, M., Rosenbaum, J., Judge, R., et al. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: long-term changes in weight. I/European Neuropsychopharmacology, 1998, 8 (Suppl. 2), p.204−210.
- Fava M. Somatic symptoms, depression and antidepressant treatment. //Clin. Psychiatry 2002- 63: 305−7.
- Fisher L, Chesla CF, Nullan JT et al. Contributors to depression in Latino and European-American patients with type 2 diabetes.// Diabetes Care 2001−24:1751−7.
- Fruech FW. Education in pharmacogenomics: closing the gap between possibility and realility. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.
- Fuller R.W. and Wong D.T.: Serotonin re-uptake blocker in vitro and in vivo.// J. Clin. Psychopharmacol. 7:365—435 (1987).
- Fuller R.W. Serotonin uptake inhibitor // Prog. Drug Res.- 1995.-№ 45.- p. 167−204.
- Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? //Pharmacogenet Genomics. 2005 May- 15(5):365−9.
- Gary TL, Crum RM, Cooper-Patrick L et al Depressive symptoms and metabolic control in African-Americans with type 2 diabetes. //Diabet Care 2000- 23(1): 23−9.
- Гельдер M., Гэт Д., Мейо P. Оксфордское руководство по психиатрии. /Перевод с англ. Киев: Сфера, 1997.-t.2- 435 с.
- Ghahramani P., Ellis S.W., Lennard M.S., Ramsay L.E., Tucker G.T. Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline. //Br. J. Clin. Pharmacol. 1997, Vol. 43(2)-P. 137−144.
- Ginsburg G.S., McCarthy JJ. Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care. //Trends Biotechnol. 2001 Dec- 19 (12): 491−6.
- Glassman, A. H. Citalopram toxicity. //Lancet, 1997- 350, 818.
- Goldstein, D. J. & Sundell, K. A review of the safety of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy. HHuman Psychopharmacology, 1999- 14, 319—324.
- Goodnick-PJ et all. Psychotropic treatment of chronic fatique syndrome and related disorders.// J-Clin-Psychiatry. 1993 Jan 54(1): 1320
- Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders. I. Basic pharmacology. IIJournal of Psychopharmacology, 1998a- 12, S5-S20.
- Goodnick, P. J. & Goldstein, B. J. Selective serotonin reuptakeinhibitors in affective disorders. II. Efficacy and' quality of life. I I Journal of Psychopharmacology, 1998Z>-12, S21-S54.
- Goodman & Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics. Ninth Edition. McGraw-Hill. New York. 2002. / Гилман А. Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод с англ. / Изд. Практика, Москва, 2006. с.241−254.
- Granados D, Lefranc A, Reiter R, Gremy I, Spira A. Disability-adjusted life years: an instrument' for defining public health" priorities? //Rev Epidemiol Sante Publique. 2005- 53: 111−25.
- Gregor, K. J. f, (c)verhage, J. M., Coons, S. J., et al. Selective serotonin reuptake inhibitor dose titration in the naturalistic setting. I I Clinical Therapeutics, 1994- 16, 306−315.
- Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U, Gaedigk A, Mikus G, Morike K, et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo' catalytic function of CYP2D6 in a German population.// Pharmacogenetics 1998- 8:15−26.
- Guelfi-JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants. //BR- J- Psychiatry- Suppl. 1992 Feb (15): 72−5
- Guidance for industry. Drug metabolism interaction studies in the drug development process: studies in vitro. FDA. April 1997.
- Guidance-for industry. In vivo drug metabolism / drug interaction studies- study design- data analysis, and recommendations dosing and labeling. FDA. November 1999.
- Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA. March 2005.
- Hamilton, M. A rating scale for depression. I I Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, I960, 23, 56−62.
- Helmchen H. Gestuften Vorgehen bei Resistenz gegen Antidepressiva-Therapie. In: Muller HJ (ed) Therapieresistenz under Antidepressiva-Behandlung. 1990. New York, 237−250.
- Henry, J. A. Overdose and safety with fluvoxamine. I I International Clinical Psychopharmacology, 1991, 6 (Suppl. 3), 41−45.
- Henry, J. A., Alexander, C. A. & Sener, E. K. Relative mortality from overdose of antidepressants. IIBritish Medical Journal, 1995, 310, 221−224.
- Huang SM. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.
- Huang J, Chuang SK, Cheng CL, Lai ML. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. //Clin Pharmacol Ther. 1999 Apr- 65(4):402−7.
- Huang CW, Lai ML, Lin MS, Lee HL, Huang JD. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. //J Chin Med Assoc. 2003 Jan- 66(l):57−62.
- Hubain -PP et all. Alprazolam and amitriptyline in the treatment of major depressive disorder a double-blind clinical and sleep EEG study. //J- Affect- Disord. 1990 Jan 18(1): 67−73.
- Hutchinson-DR et all. Paroxetine in the treatment of eldery depressed patients in general practice: a double-blind comparsion withamitriptyline. //Int- Clin- Psychopharmacol. 1992 Jim 6 Suppl 4: 43−51.
- Hylan, T. R., Dossenbach, M., Meneades, L., et al. Antidepressant use in the psychiatrist setting in Austria: a comparison of citalopram, fluoxetine, and paroxetine. 11 Journal of Serotonin Research, 1998, 4, 295 303.
- Hylan, T. R., Meneades, L., Crown, W. H., et a. SSRI antidepressant use patterns and their relation to clinical global impression scores: a, naturalistic study. I I Journal of Affective Disorders, 1999, 52, 111−119.
- Idle J. R., Mahgoub, A., Lancaster R., Smith R. L.: Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype.// Life Sci. -1978. -22: 979−984,.
- Ieiri I, Takane H, Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications.// Clin Pharmacokinet. 2004- 43(9):553−76.
- Invernizzi G. et al. The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorder: results of a controlled double-blind multicentre study vs. amtriptyline. //Neuropsychobiology. 1994: 30 (2−3): 85−93.
- Isacsson, G. & Bergman, U. Risks with citalopram in perspective.// Lancet, 1996, 348, 1033.
- Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 in ethnic populations.// Drug Metab Dispos. 1996 Mar-24(3):350−5.
- Jurima-Romet M, Foster ВС, Casley WL, Rode A, Vloshinsky P, Huang HS, Geertsen S. CYP2D6-related oxidation polymorphism in a Canadian Inuit population. //Can J Physiol Pharmacol. 1997 Mar -75(3):165−72.
- Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status. Methods Mol Biol. 2005- 311:3−16.n J
- Kaplan HI, Sadock BJ. Poacket handbook of clinical psychiatry. 2 edition. / Каплан Г. И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. /Перевод с англ. доп. под редакцией Дмитриевой Т.Б./ ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, Москва, 1998. с.411−425.
- Keegan-D et all. A comparsion of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of major depression. //Int- Clin- Psychophannacol. 1991 Summer 6(2): 117−24
- Keller R. Somatization. Theories and Research //J. Nerv. Ment. Dis. 1990. -Vol.3.- p.150−178.
- Kewal J. Personalized Medicine //Current Opinion in Molecular Therapeutics. Basel: Current Drugs. 2002. Vol. 4 (6). P. 548−558 http://www.genomica.net/FARMACI/Genaissance.htm.
- Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers. //Drug Metab Rev 2002−34:47−54.
- Kim RB, Leake BF, Choo EF, Dresser GK, Kubba SV, Schwarz UI, et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and Native Americans. //Clin Pharmacol Ther 2001−70:189−99.
- Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations—ready for clinical practice? //Nat Rev Drug Discov. 2005 Aug- 4(8):639−47.
- Kirchheiner J, Brosen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. //Acta Psychiatr Scand 2001−104:173−192.
- Klein-Schwartz, W. & Anderson B. Analysis of sertraline-only overdoses. I I American Journal of Emergency Medicine, 1996, 14, 456 458.
- Koski A, Sistonen J, Ojanpera I, Gergov M, Vuori E, Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratios in a series of medicolegal autopsies.// Forensic Sci Int. 2005 JuM4.
- Kovacs M, Но V, Pollock MH. Criterion and predictive validity of the diagnosis of adjustment disoder: a prospective study of youths with new-onset insulin-dependent diabetes mellitus. //Am J Psychiat 1995- 152: 523−8.
- Koytchev R, Aiken RG, Vlahov V, Kirkov V, Kaneva R, Thyroff-Friesinger U, Rehak E. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. //Eur J Clin Pharmacol. 1998 Aug- 54(6):469−74.
- Lapierre-YD. Controlling acute episodes of depression. //Int- Clin-Psychopharmacol. 1991 Dec 6 Suppl 2: 23−35
- Lapierre -YD et all. Alprazolam and in the treatment of moderate depression. //Int.- Clin- Psychopharmacol. 1994 Spring 9(1): 41−5
- Lawrenson, R. A., Tyrer, E, Newson, R. В., et al. The treatment of depression in UK general practice: selective serotonin reuptake inhibitorsand tricyclic antidepressants compared. I I Journal of Affective Disorders, 2000. 59, 149−157.
- Lennard, M. S.- Ramsey, L. E.- Silas, J. H.- Tucker, G. Т.- Woods, H. F.: Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation.// Pharm. Int. 4: 61−65, 1983.
- Lennard, M. S.- Silas, J. H.- Freestone, S.- Ramsay, L. E.- Tucker, G. Т.- Woods, H. F.: Oxidation phenotype—a major determinant of metoprolol metabolism and response. //New Eng. J. Med. 307: 15 581 560, 1982.
- Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P. S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries.// Drug metabolism and drug interactions. 1999. V. 15, 1:1−51.
- Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. //Methods Mol Med. 2004−108:235−260.
- Lopez Ibor I. Masked depression. Stuttgart-Vienna, 1973.-p.97−112.
- Лоуренс Д.Р., Беннит П. Н. Клиническая фармакология. /Перевод с англ. М. -Медицина. -1993. Т.1.- с. 208−215.
- Mackay, F. J., Dunn, N. R., Wilton, L.V., et al. A comparison if fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies.// Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 1997. 6, 235−246.
- Mackay, F. J., Dunn, N. R., Martin, R. M., et al. Newer antidepressants: a comparison of tolerability in general practice. I I British Journal of General Practice, 1999, 48, 892−896.
- Mason-BJ et al. Amoxapine versus amtriptyline for continuation therapy of depression. //J.Clin- Psychopharmacol.1990 Oct. 10(5) :33 8−43
- Marzolini, Paus, Buclin, Kim. Polymorphisms in human MDRl (P-glycoprotein): Recent advances and clinical, relevance. //Clin Pharmacol- Ther 2004- 75:1.
- Max-MB et all. Effects of desipramine, amitriptyline and fluoxetine on pain in, diabetic neuropathy.// N- Engl -J- Med. 1992 May 7 326(19): 1250−6
- McLeod HL, Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy.// Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001- 41:101−121.
- Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000: — 793 p.
- Moller- HJ et all. Double-blind multicentre study of paroxetine and amitriptyline in depressed- inpatients. //Pharmacopsychiatry 1993 May 26(3): 75−84.
- Nakamura T, Sakaeda T, Horinouchi M, Tamura. T, Aoyama N, Shirakawa T, Matsuo. M, Kasuga M, Okumura K. Effect of the mutation
- С3435Т) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects. // Clin Pharmacol Ther. 2002 Apr- 71(4): p.297−303.
- Nappi- G et all. A new 5-HT2 antagonist (ritanserin) in the treatment of chronic headache with depression. A double-blind study versus amitriptyline. //Headache. 1990 Jun 30 (7): 439−44.
- Nebert D.W., Adesnik M. and Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. //DNA 1987, 6:1−11.
- Neeleman J., Ormel J., Bift R.V. The distribution of psychiatric and somatic ill health: associations with personality and’socioeconomic status. //Psychosom Med 2001- 63: 239−247.
- Nemeroff, С. В., Ninan, R Т., BaUenger, J., et al. Double-blind multicenter comparison of fluvoxamine versus sertraline in the treatment of depressed outpatients. IIDepression, 1995, 3, 163—169.
- Newburn-GM et all. A double-blind trial of moclobemide versus amitriptyline in the treament of depressive disorders. //Aust- N- Z- J-Psychiatry 1990 Dec 24(4): 475−9
- Nomenclature for human cytochrome P-450 alleles. Available at http://www.imm.ki.se/CYP alleles/.
- Ohmori O., Suzuki Т., Kojima H., Shinkai Т., Terao Т., Mita Т., Abe К.// Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics.// Schizophr. Res.- 1998, Vol. 32(2) -P.107−113.
- Olesen O.V., Linnet К. // Metabolism of the tricyclic antidepressant amitriptyline by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes. //Pharmacology- 1997, Vol. 55(5)-P.235−243.
- Ostrum, M., Eriksson, A., Thorson, J., et al. Fatal overdose with citalopram. IILancet, 1996, 348, 339−340.
- Pardal-Refoyo-JL et all. Trial of amitriptyline versus flunarizine as treatment of vestibular diseases. A preliminary study. //Acta-Otorrinolaringol- Esp. 1991 Nov-Dec 42(6): 433−7
- Pardal-Refoyo-Jl. Vestibular symptomatology and response to treatment with heterocyclic drugs. //An- Otorrinolaringol- Ibero- Am. 1992 19(6): 515−25
- Personne, M., Sjoberg, G. & Persson, H. Citalopram overdose — review of cases treated in Swedish hospitals. I I Journal of Toxicology and Clinical Toxicology, 1997, 35, 237−240.
- Pfaffenrath -V. et all. Efficacy and tolerability of amitriptylineoxide in the treatment of chronic tension-type headache: a multi-centre controlled study. //Cephalalgia. 1994 Apr 14(2): 149−55
- Pharmacogenomics/ edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003.368 р.
- Procyshyn RM, Pande S, Tse G. New-onset diabetes mellitus associated with quetiapine. //Can J Psychiat 2000- 45: 668−9.
- Rampello L. et al. Comparative effects of amtriptyline and amineptine in patients affected anxious depression. //Neuropsychobiology. 1995,31 (3): 130−4
- Rau T, Wohileben G, Wuttke H, Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lanczik M, et al. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants—a pilot study. //Clin Pharmacol Ther 2004- 75:386−93.
- Rau T, Heide R, Bergmann K, Wuttke H, Werner U, Feifel N, Eschenhagen T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprololmetabolism persists during long-term treatment.// Pharmacogenetics. 2002 Aug- 12(6):465−72.
- Rowland M, Tozer TN. Multiple dose regimens. In Clinical pharmacokinetics, concepts and implications, eds Rowland M and Tozer TN. Williams & Wilkins, Baltimore (MD) 1995, 83−105.
- Reimherr-FW et all. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline- controlled, multicentre comparsion study in outpatients with major depression. //J-Clin-Psychiatry. 1990 Dec 51 Suppl В: 18−27
- Rief W., Hiller W. Somatisierungstoerung und Hypochondrie.-Goettingen-Bern-Toronto-Seattle: Hogrefe, Verlag fur Psychologie, 1990.
- Rosenbaum, J. E, Fava, M., Hoog, S. L., et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. IIBiological Psychiatry, 1998. 44, 77−87.
- Russell, J. M., Berndt, E. R., Miceli, R., et al. Course and cost of treatment for depression with fluoxetine, paroxetine, and sertraline. I I American Journal ofManaged Care, 1999, 5, 597—606.
- Sadeque, Wandel, He, Shah, Wood. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. //Clin Pharmacol Ther 2000- 68:231−9.
- Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy. //Curr Top Med Chem. 2004- 4(13):1385−98.
- Sartorius N. Эпидемиология депрессий. //Хроника ВОЗ, 1976, 30, 3, с. 123—127.
- Sclar, D. A., Robison, L. M., Skaer, T. L., et al. Antidepressantpharmacotherapy: economic evaluation of fluoxetine, paroxetine and sertraline in a health maintenance organization. !I Journal of International Medical Research, 1995. 23,395−412.
- Sclar, D. A., Skaer, T. L., Robison, L. M., et al. Economic appraisal of citalopram in the management of single-episode depression. IIJournal of Clinical Psychopharmacology, 1999,19, 47S-54S.
- Schwab, Eichelbaum, Fromm. GENETIC POLYMORPHISMS OF THE HUMAN MDR1 DRUG TRANSPORTER. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. 43:285−307.
- Silber BM in «Pharmacogenomics», Ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY, USA: Marcel Dekker, 2001.
- Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии.-1984.-248 с.
- Steen VM, Andreassen OA, Daly AK, Tefre T, Borresen AL, Idle JR, et al. Detection of the poor metabolizer-associated CYP2D6 gene deletion allele by long-PCR technology. //Pharmacogenetics 1995- 5:215 223.
- Stoica- E et all. The influence of amitriptyline and flunarizine on catecholamine response to light in patients with migraine. //Rom-J-Neurol-Psychiatry 1993 Jan-Mar 31(1): 11−9
- Stuppaeck -CH et al. A multicentre double-blind trial of paroxetine versus amitriptyline in depressed inpatients. //J-Clin-Psychopharmacol. 1994 Aug. 14(4): 241−6.
- Szewczuk-Boguslawska M, Grzesiak M, Beszlej JA, Kiejna A. Assessment of CYP2D6 activity as a form of optimizing antidepressant therapy. //Psychiatr Pol. 2004 Nov-Dec- 38(6): 1093−104.
- Taghavi-E. Premenstrual syndrome in three generations responds to antidepressants. //Aust- N- Z- J- Psychiatry 1990 Jun 24(2): 276−9
- Teicher, M. H., Glod, C. & Cole, J. O. Emergence of intensesuicidal preoccupation during fluoxetine treatment. IIAmerican Journal of Psychiatry, 1990. 147, 207−210.
- Thorn CF, Klein ТЕ, Altaian RB. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. //Methods Mol Biol. 2005- 311:179−92.
- Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. // CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. // Clin. Chem. Lab. Med.- 2000, Vol.38(9)-P.921−927
- TucKer GT, Houstjn JB, Huang SM. Optimizing drug development: to asses' drug metabolism / tranporter interaction potential- toward a consensus. //Clinical pharmacology and therapeuticus. 2001- v. 70- № 2.
- Tyrer S.P. Learned pain behaviour. //Br Med J 1986- 292: 1−2.
- Watson-CP et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind crossover trial. //Pain 1992 Jan 48(1): 29−36.
- Weber W.W. Pharmacogenetics. Oxford: Oxford University Press, 1997.
- Wilton, L. V., Pearce, G. L., Martin, R. M., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. I I British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 1998, 105, 882−889.
- Wirsching M., Stierlin H. Krankheit und Familie.- Stuttgart: Kleff-Gotta, 1992.
- Weinshilboum R. Inheritance and drug response. //N Engl J Med 2003- 348:529−537.
- Wolfrum-C et all. Moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression: two small double- blind multicentre studies in Belgium. //Acta- Psychiatr- Scand- Suppl. 1990 360: 52−3
- Wood AJJ, Zhou HH. Ethnic differences in drug disposition and responsiveness. //Clin Pharmacokinet 1991- 20:350−73.
- WoolfT.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153−169.
- Wrodycka B, Chmielewski H, Gruszczynski W, Zytkowski A, Chudzik W. Masked (atypical) depression in patients with back pain syndrome in outpatient neurological care. // Pol Merkur Lekarski 2006- 21: 38−40.
- Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Bohm M, Weil J, Werner D, Eschenhagen T. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. //Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct- 72 (4):429−37.
- Yoshida, K., Smith, B. & Kumar, R. C. Psychotropic drugs in mother’s milk: a comprehensive review of assay methods, pharmacokinetics and of safety in breast-feeding. //Journal of Psychopharmacology, 1999, 13, 64−80.
- Yoon YR, Cha IJ, Shon JH, Kim KA, Cha YN, Jang IJ, Park CW, Shin SG, Flockhart DA, Shin JG. Relationship of paroxetine disposition to metoprolol metabolic ratio and CYP2D6*10 genotype of Korean subjects. //Clin Pharmacol Ther. 2000 May- 67(5):567−76.
- Yu A, Kneller BM, Rettie AE, Haining RL. Expression, purification, biochemical characterization, and comparative function of human cytochrome P450 2D6*1, 2D6*2, 2D6*10, and 2D6*17 allelic isoforms. //J Pharmacol Exp Ther 2002- 303:1291−1300.
- Zanger UM, Fischer J, Raimundo S, Stuven T, Evert BO, Schwab M, et al. Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6. //Pharmacogenetics 2001- 11:573−585.
- Zustman P.J., Anderson R.J. Et al. Depression and poor glycemie control: a meta-analytic review of the literature. //Diabet Care. 2000. 23(7): 934−42.