Компьютерное моделирование биотехнологических процессов и систем

Компьютерное моделирование биотехнологических процессов и систем Компьютерное моделирование в настоящее время все чаще становится неотъемлемой частью не только технической сферы, но и всех видов человеческой деятельности. Однако этот термин пока не имеет общепринятого формального определения, и его границы в смысловом отношении еще нечетко очерчены. Такая ситуация характерна для любого научного направления на стыке его становления и быстрого развития. С достаточно общих позиций компьютерное моделирование можно рассматривать как один из самых мощных методов и инструментов познания, анализа и синтеза, которым располагают специалисты, ответственные за разработку и функционирование сложных технических устройств и технологических объектов (например, процессов, аппаратов и систем биотехнологии). При этом у исследователя появляется возможность экспериментировать с моделью объекта даже в тех случаях, когда делать это на реальном объекте практически невозможно или нецелесообразно. Основу современного кибернетического подхода к решению задач анализа и синтеза биотехнологических объектов составляет системный анализ. Сущность системного анализа определяется его стратегией, в основе которой лежат общие принципы, применимые к решению любой системной задачи.

К ним можно отнести:

1) четкую формулировку цели исследования, постановку задачи по достижению заданной цели и определение критерия эффективности решения задачи;

2) разработку развернутой стратегии исследования с указанием основных этапов и направлений в решении задачи: последовательно-параллельное продвижение по всему комплексу взаимосвязанных этапов и возможных направлений; организацию последовательных приближений и повторных циклов исследований на отдельных этапах; принцип нисходящей иерархии анализа и восходящей иерархии синтеза при решении составных частных задач. При этом формализация системы осуществляется с помощью математической модели, отображающей связь между выходными переменными системы, ее внутренними параметрами и входными переменными, в том числе управляющими и возмущающими воздействиями. Методология математического моделирования предусматривает тщательную отработку моделей. Развитие прикладных биотехнологий, гибких автоматизированных производственных систем и устройств и других быстро развивающихся наукоемких отраслей привели к дальнейшему усложнению разрабатываемых и эксплуатируемых технических устройств, биотехнологических процессов, аппаратов и систем. Их экспериментальная отработка стала требовать все больших затрат времени и материальных ресурсов, а в ряде случаев ее проведение в полном объеме превратилось в проблему, не имеющую приемлемого решения. В этих условиях существенно увеличилось значение расчетно-теоретического анализа характеристик таких устройств, технологий и систем. Этому способствовал и прорыв в совершенствовании вычислительной техники и численных методов, приведший к появлению современных ЭВМ с феноменальными объемом памяти и скоростью выполнения арифметических операций. В результате возникла материальная база для становления и быстрого развития компьютерного моделирования (математического моделирования и вычислительного эксперимента) не только в качестве расчетнотеоретического сопровождения на стадии отработки технических устройств, технологических процессов, аппаратов и систем биотехнологии, но и при их проектировании, подборе и оптимизации их эксплуатационных режимов, анализе надежности и прогнозировании отказов и аварийных ситуаций, а также при оценке возможностей форсирования характеристик и модернизации технических устройств, технологических процессов, аппаратов и систем биотехнологии. Компьютерное моделирование биотехнологических систем опирается на методологию, технологию и алгоритмизацию разработки компьютерных моделей с учетом показателей информационной неопределенности; организацию проведения компьютерного эксперимента с моделью и мультимедийного представления результатов; развитие положений интеллектуального моделирования, включающего вопросы диагностики состояния и прогнозирования эволюции систем и компьютерного анализа причинно-следственных связей на микрои макроуровнях; отслеживание динамики функционирования основных элементов биотехнологических систем, позволяющей принимать оптимальные решения в режиме оперативного управления.

Собственно компьютерное моделирование представляет собой процесс конструирования модели реального объекта (системы) и постановки вычислительных экспериментов на этой модели с целью либо понять (исследовать) поведение этой системы, либо оценить эффективность различных стратегий (алгоритмов) ее функционирования с помощью реализуемых на компьютерах вычислительнологических алгоритмов. Таким образом, процесс компьютерного моделирования включает и конструирование модели, и ее применение для решения поставленной задачи: анализа, исследования, оптимизации или синтеза (проектирования) биотехнологических процессов, аппаратов и систем.

Не менее важно и то, что современные средства интерфейса дают возможность вести с ЭВМ диалог — анализировать альтернативы, проверять гипотезы, экспериментировать с математическими моделями. Практическая реализация возможностей компьютерного моделирования существенно повышает эффективность инженерных разработок особенно при создании принципиально новых, не имеющих прототипов технологических машин и приборов, материалов и технологий, что позволяет сократить затраты времени и средств на использование в технике и технологиях передовых достижений физики, химии, механики и других фундаментальных наук. Отмеченные возможности компьютерного моделирования еще далеко не исчерпаны, представляются достаточно перспективными и поэтому заслуживают детального рассмотрения.

Общие сведения о математических моделях и компьютерном моделировании Изучая сложные технологические процессы, аппараты и физико-химические явления, мы не можем учесть все факторы: какие-то оказываются существенными, а какими-то можно пренебречь. При этом выдвигается система допущений, которая тщательно обосновывается и позволяет выявить и учесть при математическом описании наиболее характерные черты исследуемого объекта. В результате формируется математическая модель исследуемого технологического объекта. В процессе компьютерного моделирования исследователь имеет дело с тремя объектами: системой (реальной, проектируемой, воображаемой), математической моделью и программой ЭВМ, реализующей алгоритм решения уравнений модели. Традиционная схема компьютерного моделирования как единого процесса построения и исследования модели, имеющего соответствующую программную поддержку, может быть представлена в виде совокупности этапов. Исходя из того, что компьютерное моделирование применяется для исследования, оптимизации и проектирования реальных технологических объектов (систем), можно выделить следующие этапы этого процесса:

1) определение объекта — установление границ, ограничений и измерителей эффективности функционирования объекта;

2) формализацию объекта (построение модели) — переход от реального объекта к некоторой логической схеме (абстрагирование);

3) определение объекта — установление границ, ограничений и измерителей эффективности функционирования объекта.

4) формализацию объекта (построение модели) — переход от реального объекта к некоторой логической схеме (абстрагирование);

5) подготовку данных — отбор данных, необходимых для построения модели, и представление их в соответствующей форме;

6) разработку моделирующего алгоритма и программы ЭВМ;

7) оценку адекватности — повышение до приемлемого уровня степени уверенности, с которой можно судить относительно корректности выводов о реальном объекте, полученных на основании обращения к модели;

8) стратегическое планирование — планирование вычислительного эксперимента, который должен дать необходимую информацию;

9) тактическое планирование — определение способа проведения каждой серии испытаний, предусмотренных планом эксперимента;

10) экспериментирование — процесс осуществления имитации с целью получения желаемых данных и анализа чувствительности;

11) интерпретацию — построение выводов по данным, полученным путем имитации;

12) реализацию — практическое использование модели и результатов моделирования;

13) документирование — регистрация хода осуществления процесса компьютерного моделирования и его результатов, а также документирование этого процесса. Перечисленные этапы компьютерного моделирования определены в предположении, что сформулированная задача может быть решена наилучшим образом именно этим методом.

Совокупность понятий и отношений, выраженных при помощи системы математических символов и обозначений и отражающих наиболее существенные (характерные) свойства изучаемого объекта, называют математической моделью этого объекта.

В достаточно общем случае изучаемый технический или технологический объект (ТО) количественно можно охарактеризовать векторами x? R?, a? R?, y? R?, и о? Rk, входных, внутренних, выходных и неопределенных (возмущающих) переменных (параметров) соответственно.

Из сказанного ранее следует, что при изучении реально существующего или мыслимого ТО математические методы применяют к его ММ. Причем это применение будет эффективным, если свойства ММ удовлетворяют определенным требованиям. Рассмотрим основные из этих свойств. Полнота ММ позволяет отразить в достаточной мере именно те характеристики и особенности ТО, которые интересуют нас с точки зрения поставленной цели проведения компьютерного моделирования. Например, модель может достаточно полно описывать протекающие в объекте процессы, но не отражать его габаритные, массовые или стоимостные показатели. Причинно-следственную связь между нашими параметрами будем задавать с помощью множества функциональных связей. Элементами множеств AY X, могут быть числа или функции, а элементами Ф — соответственно функции или операторы. Все множества конечны, однако число элементов в них достаточно велико. Множество Ф, отображающее зависимости вектора выходных переменных Y технологического объекта от его входных переменных Х, внутренних параметров A и возмущающих воздействий, будем называть математической моделью. Очень часто множество Ф состоит из системы уравнений, поэтому определение математической модели объекта можно также сформулировать следующим образом: математическая модель — система уравнений, связывающая выходные параметры Y объекта с входными параметрами X, внутренними параметрами, А при наличии влияния возмущающих параметров. Полнота модели определяется допущениями, которые мы приняли при составлении системы уравнений математической модели. Допущения — явления, которыми мы пренебрегаем при построении ММ. Точность ММ дает возможность обеспечить приемлемое совпадение реальных и найденных при помощи ММ значений выходных переменных ТО.

Адекватность ММ — это способность ММ отображать выходные переменные ТО с относительной погрешностью не более некоторого заданного значения д.

Экономичность ММ оценивают затратами на вычислительные ресурсы (машинное время и память), необходимые для проведения вычислительного эксперимента с ММ на ЭВМ.

Робастность ММ характеризует ее устойчивость по отношению к погрешностям исходных данных, способность нивелировать эти погрешности и не допускать их чрезмерного влияния на результат вычислительного эксперимента.

Продуктивность ММ связана с возможностью располагать достаточно достоверными исходными данными.

Структурные ММ делят на топологические и геометрические, составляющие два уровня иерархии ММ этого типа. Первые отображают состав ТО и связи между его элементами. Топологическую ММ целесообразно применять на начальной стадии исследования сложного по структуре ТО, состоящего из большого числа элементов, прежде всего для уяснения и уточнения их взаимосвязи. Такие ММ имеют форму графов, таблиц, матриц, списков и т. п.; ее построению обычно предшествует разработка структурной схемы ТО. Геометрические ММ дополнительно к информации, представленной в топологической ММ, содержат сведения о форме и размерах ТО и его элементах, об их взаимном расположении. Геометрические модели находят применение при проектировании ТО, разработке технической документации и технологических процессов изготовления его элементов (например, на станках с числовым программным управлением).

Сформулируем теперь конкретные критерии, которым должна удовлетворять «хорошая» модель. Такая модель должна быть:

1) простой и понятной пользователю;

2) целенаправленной;

3) надежной в смысле гарантии от абсурдных ответов;

4) удобной в управлении и обращении;

5) полной с точки зрения возможностей решения поставленных задач;

6) адаптивной, т. е. позволяющей легко переходить к другим модификациям или обновлять данные;

7) допускающей постепенные изменения в том смысле, что будучи вначале простой, она может во взаимодействии с пользователем становиться все более сложной и точной.

Методология компьютерного моделирования На первом этапе осуществляется неформальный переход от рассматриваемого ТО к его расчетной схеме. При этом в зависимости от направленности вычислительного эксперимента и его конечной цели акцентируют те свойства, условия работы и особенности ТО, которые вместе с характеризующими их параметрами должны найти отражение в расчетной схеме, и, наоборот, аргументируют допущения, позволяющие не учитывать при моделировании те качества ТО, влияние которых предполагают в рассматриваемом случае несущественным. При разработке новых ТО успешное проведение первого этапа в значительной степени зависит от профессионального уровня инженера, его творческого потенциала и интуиции. Полнота и правильность учета в расчетной схеме свойств ТО, существенных с точки зрения поставленной цели исследования, являются основной предпосылкой получения в дальнейшем достоверных результатов математического моделирования.

На этом же этапе проводят качественный и оценочный количественный анализ построенной ММ. При этом могут быть выявлены противоречия, ликвидация которых потребует уточнения или пересмотра расчетной схемы ТО. Количественные оценки могут дать основания упростить модель, исключив из рассмотрения некоторые параметры, соотношения или их отдельные составляющие, несмотря на то, что влияние описываемых ими факторов учтено в расчетной схеме (содержательной или концептуальной модели). В большинстве случаев, принимая дополнительные по отношению к расчетной схеме допущения, полезно построить такой упрощенный вариант ММ, который позволял бы получить или привлечь известное точное решение. Это решение затем можно использовать для сравнения при тестировании результатов на последующих этапах. Второй этап связан с разработкой метода расчета сформулированной математической задачи, или, как говорят, вычислительного или моделирующего алгоритма. Фактически он представляет собой совокупности алгебраических формул, по которым ведутся вычисления, и логических условий, позволяющих установить нужную последовательность применения этих формул. Вычислительные алгоритмы должны не искажать основные свойства модели и, следовательно, исходного технологического объекта, быть экономичными и адаптирующимися к особенностям решаемых задач По методу составления уравнений (функциональных зависимостей F, f) ММ их можно подразделить на формальные (эмпирические, регрессионные) и неформальные (аналитические). При построении эмпирических (регрессионных) ММ структура функциональных зависимостей F, f задается на основе некоторых формальных соображений, не имеющих связи с типом технологического объекта, его конструктивными особенностями, механизмами протекающих процессов. Задание F, f в формальных ММ производится с учетом удобства последующего использования уравнений или простоты определения вектора a по экспериментальным данным. Под удобством использования ММ понимается возможность получения аналитического решения, y (x, a) или экономичного нахождения приближенного решения на ЭВМ и используемых компьютеров.

Математические и кинетические модели биотехнологических процессов Осуществление отдельных этапов компьютерного моделирования требует определенных знаний, навыков и практической подготовки в области технологических объектов подвергаемых математическому моделированию. Основным понятием в области биотехнологических процессов и систем является понятие биотехнологии. Биотехнология — это целенаправленное получение ценных для народного хозяйства и различных областей человеческой деятельности продуктов, в процессе которых используется биохимическая деятельность микроорганизмов, изолированных клеток или их компонентов.

В качестве основных видов биохимической деятельности микрообъектов, используемых в биотехнологии, как правило, выступают следующие:

1 Рост клеточной массы биореагентов, которые и представляют собой продукт. К данному классу процессов относится получение пекарских дрожжей в пищевой промышленности, кормовых дрожжей в сельском хозяйстве, вакцин в медицине.

2 Образование (биосинтез) в процессе роста и развития клеток ценных биохимических продуктов — некоторые из которых выделяются в среду (внеклеточные продукты), некоторые накапливаются в биомассе (внутриклеточные продукты). В этих случаях производство существует ради получения таких продуктов, а не самой биомассы, которая часто является балластом.

3 Биотрансформация — процесс, в результате которого под воздействием биологической деятельности микроорганизмов или ферментов происходит изменение химического состава исходного химического вещества. Примером процесса биотрансформации является превращение глюкозы во фруктозу под воздействием фермента глюкоизомеразы или глицерина в диоксиацетон под воздействием глюконобактерий.

4 Потребление микроорганизмами из жидких сред различных веществ, которые являются загрязнителями. В ходе данных процессов биомасса микроорганизмов является промежуточным агентом. Такие процессы применяют при биохимической очистке сточных вод.

5 Выщелачивание с помощью микроорганизмов, т. е. перевод в растворенное состояние некоторых веществ, находящихся в твердых телах. Примером данных процессов является микробиологическое выщелачивание металлов из руд в добывающей и металлургической промышленности.

6 Использование биохимической деятельности микроорганизмов с целью образования газов и за счет этого создания, например, пористых материалов. Данные процессы широко используются в пищевой промышленности при приготовлении хлеба, пива или шампанского. При математическом описании перечисленных процессов основная задача сводится к оценке реакции микрореагентов на различные возмущающие факторы среды. При этом микрореагенты представляют собой весьма сложные объекты, математическое описание которых с традиционных представлений применяемых для описания технологических объектов оказывается затруднительным и возможно только на основе обширной системы допущений. В виду этого в последние десятилетия особой популярностью пользуется синергетический подход, разработанный Г. Никольсом и И. Пригожиным для неравновесных систем в химии и биологии. Другим распространенным методом описания биотехнологических микрореагентов является применение геометрических моделей, называемых клеточными автоматами. Клеточные автоматы были впервые рассмотрены фон Нейманом и Уламом в 1948 г. и позднее популяризированы Д. Конвеем в 1970 г. в виде игры «Жизнь». Особенностью клеточных автоматов является то, что они представляют собой математическую идеализацию биологических систем, в которых пространство и время дискретны, а физические параметры среды принимают конечное множество дискретных значений. Указанные математические модели широко используются для описания сложных биологических процессов и систем, примерами которых могут являться: процессы мутации штаммов микроорганизмов, сложные биохимические процессы (например, гликолиз), процессы эволюции экосистем и многие другие.

Кинетика биотехнологических процессов изучает закономерности изменения скорости роста микроорганизмов и биосинтеза продуктов метаболизма в зависимости от текущих концентраций субстратов, биомассы, продуктов метаболизма, температуры и рН среды. Рассмотрим кинетические закономерности биотехнологических процессов более подробно. Наиболее распространены уравнения, описывающие кинетику в зависимости от концентрации лишь одного субстрата, который называют лимитирующим; другие субстраты при этом полагаются находящимися в избытке и не влияющими на скорость роста.

Примеры компьютерного моделирования простейших типовых биотехнологических процессов и систем компьютерный моделирование биотехнологический Математическое моделирование процессов периодического культивирования микроорганизмов

Микробиологический синтез (биосинтез) — это процесс, который протекает с участием микроорганизмов и сопровождается образованием биомассы. Целевым продуктом биосинтеза является либо сама биомасса, либо различные вещества, продуцируемые микроорганизмами в процессе их жизнедеятельности. Основные стадии процесса биосинтеза — рост микроорганизмов и накопление биомассы — происходит в ферментаторах, работающих чаще всего периодически. В них загружают питательную среду и засевную дозу микроорганизмов. Образовавшуюся культуральную жидкость интенсивно перемешивают. Однако, несмотря на перемешивание, культуральная жидкость не является однородной. Во-первых, клетки микроорганизмов могут объединяться, образуя агломераты; во-вторых, неоднородной является сама питательная среда: в ней могут содержаться диспергированные капли плохо растворимых углеводородов и пузырьки газа. Кроме того, неодинаковыми могут быть и размеры клеток. При моделировании периодического процесса биосинтеза при неоднородной биомассе полагают, что лимитирующий субстрат находится в питательной среде в растворенном виде, а биомасса, загружаемая в аппарат, представляет собой совокупность отдельных агломератов различной массы.

Математическое моделирование процессов непрерывного культивирования микроорганизмов

Есть две разновидности непрерывных процессов культивирования микроорганизмов: процессы полного вытеснения, или тубулярные, и процессы полного перемешивания, или хемостатные. Рассмотрим тубулярный процесс культивирования. В ходе данного процесса питательная среда и посевной материал непрерывно поступают в аппарат, в котором нет обратного смешения. Аппарат выполняется в виде длинной трубы большого диаметра Структурная схема математической модели ферментатора

В потоках газов или жидкостей перенос вещества осуществляется как за счет непосредственного соприкосновения молекул и их взаимодействия (молекулярный перенос, определяемый законами микрокинетики), так и за счет переноса вещества частицами жидкости — конгломератами молекул, — перемещающимися от одной точки данной среды в другую (вихревой перенос, определяемый законами макрокинетики). Преимущественно влияние того или иного механизма определяется гидродинамической обстановкой процесса. Механизм переноса в пределах каждой фазы непосредственно связан с гидродинамикой однофазного потока, механизм же переноса через поверхность раздела фаз — с гидродинамикой двухфазного потока. Поэтому при макропереносе вещества важное значение приобретает вихревое движение жидкости, так как вихри являются переносчиками энергии и вещества в потоке. В процессе движения жидкости происходит изменение некоторых физических величин, по которым можно оценивать сам процесс движения. Изменение физической величины в общем случае может происходить как в данной точке со временем (локальное изменение), так и при переходе от одной точки пространства к другой (конвективное изменение).

Математическое моделирование процессов биотрансформации и биокатализа

Биокатализ и биотрансформация являются процессами химического превращения одного или более веществ, протекающими под действием катализаторов-ферментов, применяемых в очищенном виде или в составе клеток микроорганизмов либо изолированных животных или растительных клеток. При этом биотрансформация — это относительно неглубокое химическое превращение уже в основном сформированного химического соединения под влиянием ферментов. При биокатализе же возможен синтез нового вещества из различных по структуре реагентов или разложение сложного вещества под воздействием ферментов.

Математическое моделирование мембранных процессов в биотехнологии

Мембранные методы используются в биотехнологии для выделения, очистки и концентрирования продуктов. Все они внешне похожи на фильтрацию (поскольку схема процесса включает в себя полупроницаемую перегородку), но предназначены для разделения частиц разного размера и несколько отличаются по движущей силе процесса и аппаратурному оформлению. Так, например, для отделения микроорганизмов и взвешенных частиц используется микрофильтрование. В процессе выделения и очистки продукта чаще используются мембранные методы другого типа: диализ, ультрафильтрование и обратный осмос, которые позволяют отделять уже не только твердую фазу, но и просто растворенные в жидкости молекулы, причем не обязательно очень большие по размеру. Ультрафильтрация проводится обычно при размерах частиц или молекул от 10 нм до 10 мкм, обратный осмос и диализ — при размерах от 0,5 нм до 0,5 мкм.

Математическое моделирование биотехнологических процессов в медицине

В настоящее время биотехнология активно используется в медицине для получения вакцин, антибиотиков, витаминов, иммуномодуляторов, инсулина, иммунодепрессантов, кровезаменителей, моноклональных антител. Приведенные примеры, конечно, не исчерпывают всех перспектив биотехнологии в медицине, но они демонстрируют первостепенную важность биотехнологии для этого вида человеческой деятельности. Мероприятие заключается в подключении металлических электродов к пораженному участку органа.

В пособии рассмотрены основные аспекты математического моделирования биотехнологических процессов и систем. Дана строгая классификация математических моделей их структура, свойства и основные определения, позволяющие четко определить цели и задачи компьютерного моделирования и ее роли в исследовании сложных биотехнологических систем. Приведены четкие представления об основных этапах компьютерного моделирования. Исходя из классификации биотехнологических процессов, сформулированы основные их особенности и отличия от химико-технологических процессов. Особое внимание обращено на фундаментальные модели роста микроорганизмов, накопления продуктов метаболизма и изменение концентрации субстрата в ходе биотехнологических процессов. Оценено влияние различных факторов окружающей среды на кинетику этих процессов. Рассмотрены и проиллюстрированы типичные задачи, возникающие при синтезе и анализе различных нелинейных биотехнологических процессов и систем.

1 Самарский А. А., Михайлов А. П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. М.: Физматлит, 2001. 320 с.

2 Кафаров В. В., Дорохов И. Н. Системный анализ процессов химической технологии. М.: Наука, 1976. 500 с.

3 Моисеев Н. Н. Математика ставит эксперимент. М.: Наука, 1979. 224 с.

4 Дворецкий С. И., Егоров А. Ф., Дворецкий Д. С. Компьютерное моделирование и оптимизация технологических процессов и оборудования: Учеб. пособие. Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та, 2003. 224 с.

5 Дудников Е. Г. и др. Построение математических моделей химико-технологических объектов. М.: Химия, 1970. 312 с.

6 Николис Г., Пригожин И. Самоорганизация в неравновесных системах. От диссипативных структур к упорядоченности через флуктуации: Пер. с англ. М.: Мир, 1979. 512 с.

7 Гулд Х., Тобочник Я. Компьютерное моделирование в физике: В 2 ч. Пер. с англ. М.: Мир, 1990. Ч. 2. 400 с.

8 Бирюков В. В. Основы промышленной биотехнологии. М.: Колосс, 2004. 296 с.

9 Протопопов И. И., Пащенко Ф. Ф. Компьютерное моделирование биотехнологических систем: Учеб. пособие. М.: МГУПБ, 2003. Ч. 1. 116 с.

10 Протопопов И. И., Пащенко Ф. Ф., Дургарян И. С. Компьютерное моделирование биотехнологических систем: Учеб. пособие. М.: МГУПБ, 2004. Ч. 2. 68 с.

11 Бортников И. И., Босенко А. М. Машины и аппараты микробиологических производств. Мн.: Высш. шк., 1982. 288 с.